Introduzione

Il fegato è una grossa ghiandola, situata nella cavità addominale. E’ un organo localizzato al di sotto del diaframma, tra quest’ultimo, il colon trasverso e lo stomaco. Ha una forma triangolare con angoli smussati e viene comunemente suddiviso in due lobi: destro e sinistro, che a loro volta si suddividono, convenzionalmente in settori e segmenti. Il fegato riceve il sangue da due vasi principali: l’arteria epatica e la vena porta; il sangue refluisce dal fegato attraverso le vene epatiche, che confluiscono nella vena cava inferiore. L’arteria epatica origina dall’aorta in corrispondenza del tronco celiaco e porta al fegato il sangue ossigenato. I rami d’origine della vena porta sono le due vene mesenteriche ( superiore e inferiore) e la vena lienale. La vena porta raccoglie sangue venoso dall’intestino, dalla milza e dal pancreas e lo conduce al fegato.

Il fegato svolge importanti funzioni, come per esempio: – la produzione di bile, che ha la funzione di emulsionare i grassi e favorirne l’assorbimento a livello intestinale – la sintesi di proteine come l’albumina, fondamentale, tra l’altro, per mantenere in equilibrio la distribuzione dei liquidi – la produzione dei fattori di coagulazione, come fibrinogeno e trombina, che servono a fermare un’emorragia – la sintesi di colesterolo, elemento indispensabile per le cellule del corpo umano – la sintesi di trigliceridi, fondamentale fonte di energia per le cellule – la gluconeogenesi, ossia la formazione di glucosio, indispensabile come nutrimento delle cellule del corpo umano – deposito di ferro, rame e vit. B12

il fegato svolge, inoltre, un’azione di distruzione di alcune sostanze, come l’emoglobina e l’ammoniaca, che viene trasformata in urea (sostanza più tollerabile dall’organismo) o sostanze tossiche voluttuarie (alcool) o accidentali ( pesticidi e inquinanti). Il tumore del fegato è provocato dalla proliferazione incontrollata di cellule all’interno dell’organo.

Epidemiologia

I tumori maligni del fegato, di cui il carcinoma epatocellulare è il più frequente, rappresentano, a livello mondiale, una delle maggiori cause di morte per tumore. L’incidenza varia molto a seconda delle aree geografiche: ogni anno si stimano più di 350.000 nuovi casi nel mondo, la grande maggioranza dei quali (più del 70%) si riscontrano nei Paesi in via di sviluppo, in Asia (regioni del sud-est), in Africa (regione Sahariana e meridionale), nelle regioni del Pacifico occidentale, con tassi di incidenza sino al 30% della totalità dei tumori. Negli Stati Uniti ed in Europa i tumori maligni del fegato sono meno diffusi. L’incidenza europea si stima essere circa il 2% di tutti i tipi di tumore: 7 casi per 100.000 soggetti l’anno negli uomini e 2 per 100.000 nelle donne. In Italia, secondo le stime del Registro tumori 2012, ogni anno ci sono 8.500 casi di tumori primari al fegato negli uomini e 4.200 nelle donne; l’epatocarcinoma è la settima causa di morte per tumore, con una percentuale del 3% circa dei decessi causati da tumore, ossia circa 5.000 decessi. In Italia, a differenza degli Stati uniti, negli ultimi anni si è riscontrata una lieve diminuzione della mortalità per tumore al fegato. I tumori secondari, cioè i tumori metastatizzati, al fegato sono molto frequenti; infatti il fegato, fungendo da filtro, riceve sangue da molti distretti corporei, sedi di eventuali processi neoplastici primitivi. I tumori maligni che più frequentemente metastatizzano al fegato, attraverso il torrente circolatorio, sono il cancro del colon, della mammella, del pancreas, dello stomaco; i melanomi, i sarcomi, i tumori neuroendocrini ed i tumori renali

Fattori di rischio

Sono stati evidenziati alcuni fattori di rischio, associati all’insorgenza di epatocarcinoma;

Infezioni virali: dagli studi effettuati è una chiara evidenza l’associazione tra infezioni da virus dell’epatite B (HBV) ed epatite C (HCV) e il rischio di sviluppare epatocarcinoma. I virus epatitici B e C si trasmettono attraverso il sangue, i rapporti sessuali, o dalla madre al figlio durante la gravidanza. Rispetto alla popolazione generale, negli individui infetti da singolo virus epatitico l’evidenza complessiva stima un aumento di rischio di sviluppo di epatocarcinoma di circa 20 volte, mentre la la contemporanea infezione di HCV e HBV attivi comporta un incremento del rischio di circa 80 volte.

Genere: l’epatocarcinoma è più frequente nel genere maschile rispetto a quello femminile, probabilmente a causa del maggior abuso di alcool e abitudine al fumo da parte degli uomini.

Abuso di alcool e fumo: un consumo di alcool tale da indurre cirrosi epatica (> 50-70 g/die), aumenta anche l’incidenza del cancro del fegato. Anche il fumo è associato al rischio di epatocarcinoma primitivo.

Cirrosi epatica: la cirrosi è una condizione di degenerazione cronica del tessuto epatico, che si sviluppa quando, per cause varie, come infezioni virali o da parassiti, abuso di alcol, malattie autoimmuni, intossicazioni da farmaci o da sostanze chimiche, le cellule del fegato vengono danneggiate e quindi sostituite con tessuto cicatriziale. Si stima che circa il cinque per cento dei soggetti cirrotici sviluppi un tumore del fegato.

Fattori genetici: alcune malattie metaboliche ereditarie sono associate al rischio di sviluppare epatocarcinoma, come il deficit di alfa1-antitripsina, l’emocromatosi, percitrullinemia e glicogenosi.

Sindrome metabolica: rappresentata dall’associazione diabete, obesità e steatosi epatica.

Età: la maggior parte dei tumori si rende clinicamente evidente dopo i 60 anni.

Sostanze tossiche: in molti paesi tropicali, in particolare nell’Africa meridionale e nel Sud-est asiatico (paesi con clima caldo umido), il principale contaminante epatotossico alimentare è aflatossina B1 , prodotta dal fungo Aspergillus Flavus, che contamina molti cereali (riso, granturco,soia, ecc.). Cloruro di vinile, Diossina, Arsenico, sono fattori di rischio per lo sviluppo del tumore epatico. Anche l’uso di steroidi anabolizzanti, ormoni maschili usati dagli atleti per migliorare l’efficienza fisica, e di contraccettivi orali (nello specifico le pillole anticoncezionali ad alti dosaggi ormonali, non più utilizzate) possono aumentare il rischio di epatocarcinoma.

Storia naturale

Dal punto di vista pratico, possiamo distinguere due forme cliniche distinte di tumore: il tumore che si sviluppa in pazienti con fegato sano e quello che si sviluppa in pazienti con epatopatia cronica. Il primo caso è più raro (< 5% di tutti i casi) e non presenta stretta associazione con i fattori di rischio per l’epatocarcinoma; questo tipo di neoplasia è frequentemente diagnosticato spesso in fase tardiva. Invece, l’epatocarcinoma che si sviluppa in pazienti con epatopatia cronica è più precocemente identificato, poiché rientra nei programmi di screening e sorveglianza, ed inoltre è più spesso associato ai noti fattori di rischio. Studi di sorveglianza in pazienti con epatopatia cronica hanno evidenziato che la maggioranza dei casi di epatocarcinoma (> 70%) si sviluppa inizialmente come tumore singolo; nella minoranza (30%) dei casi, invece, si sviluppa come tumore plurifocale. La velocità di crescita dell’epatocarcinoma (intesa come raddoppio del volume) varia da 1 mese a 20 mesi. I tumori clinicamente più aggressivi sono sprovvisti di pseudocapsula fibrosa, hanno un elevato indice istologico di proliferazione cellulare e possono associarsi ad elevati livelli sierici di Alfa-feto Proteina. Il decesso è causato da insufficienza epatocellulare o emorragia digestiva.

Sintomi e segni

La sintomatologia iniziale del tumore del fegato è scarsa, molto spesso riconducibile a un quadro generico d’insufficienza epatica. Nelle fasi iniziali, il tumore del fegato è una malattia silente e spesso il referto è casuale, in occasione di esami di controllo; i primi sintomi si manifestano quando c’è già una grave compromissione del tessuto epatico. Inoltre, poiché i recettori dolorifici sono localizzati sulla capsula che riveste l’organo, la loro stimolazione e quindi il dolore si manifesterà quando aumenteranno le dimensioni del fegato (epatomegalia) in modo tale da provocare la distensione della capsula che lo riveste, generando quindi dolore nella parte inferiore destra del costato.

I segni e i sintomi che sono indicativi di grave malattia epatica sono:

– stanchezza ed astenia

– dolore alla parte superiore destra dell’addome o intorno alla scapola destra

– nausea, inappetenza (perdita di appetito), sensazione di sazietà, anche dopo un pasto leggero

– inspiegabile perdita di peso e diminuzione della massa muscolare

– febbre

– ittero: caratteristica colorazione giallastra della pelle e della parte bianca degli occhi: è dovuto al riversarsi della bile nel sangue anziché nell’intestino

– prurito

– encefalopatia epatica: confusione mentale, sonnolenza, coma

– sindrome epatico-renale: è una sindrome che comporta una compromissione della funzionalità renale in seguito all’insufficienza epatica; si manifesta, tra l’altro con alterazioni elettrolitiche (sodio, potassio, eccetera) e la formazione di edemi (accumulo di liquidi nei vari tessuti)

– ascite, cioè presenza di liquido in addome

– tendenza al sanguinamento, causata dalla riduzione di vitamina K e dalla diminuita sintesi dei fattori della coagulazione, con ematemesi cioè vomito di sangue per la presenza di varici esofagee.

Diagnosi

Per formulare la diagnosi, il medico, dopo una raccolta anamnestica accurata, valuterà gli esami di laboratorio e l’esame obiettivo; prescriverà ulteriori esami strumentali di accertamento diagnostico e la biopsia epatica, o agospirato, che rappresenta l’esame principale per la conferma di tumore epatico. Dopo aver diagnosticato un cancro epatico, l’iter diagnostico prevede l’esecuzione di esami di completamento, per valutare l’estensione della neoplasia.

Esami ematochimici:

AFP (Alpha Fetal Protein): è una glicoproteina. Il rialzo dei valori di Alfa Feto Proteina (AFP superiori alla norma > 10-15 ng/ml) possono far sospettare un tumore del fegato, ma poiché il rialzo di tale glicoproteina può avvenire anche in occasione di altre patologie epatiche ( epatite virale cronica, cirrosi) o a causa di altre patologie tumorali (per es: tumore del testicolo), nonché in corso di gravidanza, l’esame non può ritenersi diagnostico.

Transaminasi (AST,ALT, GammaGT), bilirubina totale e frazionata, elettroforesi proteica, proteine totali: sono, tra gli esami ematici, quelli indicativi della funzionalità epatica.

Ecografia: è un esame non invasivo, privo di rischi, utile per definire l’estensione del tumore (dimensione e numero di noduli) e l’eventuale presenza di trombi (coaguli di sangue che occludono i vasi) nei rami della vena porta. L’esame ecografico può essere esteso alla cavità addominale e consente di rilevare la presenza di liquido nell’addome (ascite) o ipertensione della vena porta.

Agobiopsia epatica: viene effettuato in anestesia locale; tramite un ago sottile che attraversa la parete addominale, si preleva un campione di tessuto epatico, sotto guida ecografica o con la guida dell’immagine della TC. Il prelievo può essere effettuato anche in laparoscopia o attraverso una piccola incisione addominale. Il campione prelevato viene inviato in laboratorio per l’esame istologico, che permetterà di formulare la diagnosi.

Tomografia computerizzata (TC): fornisce un’immagine dettagliata del fegato, degli organi vicini e dei vasi sanguigni; per una valutazione migliore, può essere effettuata utilizzando del mezzo di contrasto.

Risonanza magnetica (RMN): sfrutta variazioni di campi magnetici per costruire immagini di organi interni al corpo; permette una migliore visualizzazione, rispetto alla TC dei tessuti molli. Le zone colpite da un tumore forniscono immagini che possono essere distinte da quelle dei tessuti sani.

Angiografia epatica: è un esame radiologico, che prevede l’utilizzo del mezzo di contrasto, iniettato nell’arteria epatica; in tal modo si visualizzano i vasi che irrorano il fegato ed eventuali tumori. Attualmente questa tecnica riveste più un ruolo terapeutico (chemioembolizzazione) che diagnostico, essendo stata sostituita da RMN e TC.

Tomografia ad emissione di positroni (PET-TC): questa sofisticata tecnica, non invasiva, prevede lo studio del metabolismo glucidico delle cellule neoplastiche, somministrando endovena un tracciante F18 FDG. Utilizzata per lesioni metastatiche o primitive del fegato.

Stadiazioni

Nel caso dell’epatocarcinoma il sistema ufficiale di classificazione è il ‘TNM’ che indica lo stadio della malattia, dove ‘T’ indica il volume e l’estensione locale del tumore, ‘N’ indica l’estensione della neoplasia ai linfonodi loco-regionali e ‘M’ la presenza o l’assenza di metastasi a distanza; questo sistema però non fornisce nessuna informazione in merito alla funzione epatica, che se compromessa (cirrosi) riveste un ruolo importante ai fini prognostici. A tale scopo sono state proposti altri sistemi di stadiazione, come lo score di Child-Pugh, score CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) e BCLC (Barcelona-Clinic Liver Cancer) che fornisce anche indicazioni terapeutiche, ed è il più utilizzato nel mondo occidentale.

Classificazione TNM dell’epatocarcinoma (secondo Cancer Staging Manual dell’UICC/AJCC)

TX Tumore primitivo non definibile.

T0 Tumore primitivo non evidenziabile.

T1 Tumore unico senza invasione vascolare.

T2 Tumore unico con invasione vascolare o tumori multipli, nessuno superiore a 5 cm nella sua dimensione massima.

T3 Tumori multipli superiori a 5 cm nella dimensione massima o tumore con interessamento di un ramo principale della vena porta o delle vene epatiche.

T4 Tumore(i) con invasione diretta di organi adiacenti diversi dalla colecisti o tumore(i) che perfora il peritoneo viscerale.

NX Linfonodi regionali non valutabili.

N0 Non metastasi nei linfonodi regionali.

N1 Metastasi in linfonodi regionali.

MX Metastasi a distanza non accertabile.

M0 Non metastasi a distanza.

M1 Metastasi a distanza.

Score di Child Pugh per la funzionalità epatica Lo score di Child Pugh è un punteggio che descrive diversi gradi di compromissione della funzionalità epatica nei pazienti con cirrosi.

Parametri Chimici e Biochimici Score dell’anomalia per la progressione della malattia

  1 2 3

Encefalopatia assente 1-2 3-4

Ascite assente lieve moderato

Albumina (g/dL) >3.5 INR 1.7-2.3 INR>2.3

INR tempo di protrombina INR<1.7 4-6 >6

Bilirubina (mg/dL) 1-2 2-3 >3

Classe A: 5-6 punti; Classe B: 7-9 punti; Classe C: 10-15 punti.

Classificazione Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) La classificazione del CLIP tiene in considerazione lo score di Child-Pugh per la cirrosi, la dimensione del tumore e la nodularità, la trombosi portale e il livello di alpha-fetoproteina sierosa.

Variabili Punti 0 Punti 1 Punti 2

Classe di Child-Pugh A B C

Morfologia della neoplasia Nodulo singolo e estensione < = 50% di fegato coinvolto della neoplasia Noduli multipli <= 50% di fegato coinvolto della neoplasia Tumore massivo o estensione >50% di fegato coinvolto della neoplasia

Alpha-Fetoproteina (ng/ml) <400 >= 400

Trombosi portale No Si

Classificazione BCLC (Barcelona-Clinic Liver Cancer) Si tratta di una classificazione che riunisce diversi parametri, raccolti retrospettivamente, quali fattori tumorali (dimensione, nodularità), funzionalità epatica e modalità di trattamento. E’ un sistema di stadiazione utile per selezionare le varie opzioni terapeutiche.

Stadio status tumorale Performance Stadio Funzionalità epatica

Stadio iniziale: A – A1 0 Tumore singolo, < 5 cm Assenza di ipertensione portale e bilirubina normale

A2 0 Tumore singolo, < 5 cm Presenza di ipertensione portale e bilirubina normale

A3 0 Tumore singolo, < 5 cm Presenza di ipertensione portale e bilirubina elevata

A4 0 3 tumori < 3 cm Classe di Child-Pugh A-B

Stadio B:intermedio 0 Esteso multinodulare Classe di Child-Pugh A-B

Stadio C:avanzato 1-2 Invasione vascolare o diffusione extraepatica Classe di Child-Pugh A

Stage D:terminale 3-4 Tutti Classe diChild-Pugh C

Terapia

Poiché il tumore al fegato è complesso da curare, è importante che il paziente venga indirizzato verso centri specializzati per il tumore epatico, dove un’equipe di specialisti (chirurgo, oncologo, radioterapista, anatomopatologo), effettueranno la scelta della terapia o delle terapie, tenendo in considerazione la sede e il numero di masse tumorali , lo stadio , cioè la loro estensione all’interno del fegato o se abbiano o meno iniziato a diffondersi al di fuori dell’organo, la velocità di crescita del tumore, la funzionalità epatica residua e le condizioni generali di salute del paziente.

Terapia chirurgica: resezione di parte del fegato (epatectomia); questa tecnica può essere applicata solo ad una minoranza dei pazienti (10%) i quali presentano un tumore su fegato sano. Il chirurgo può asportare solo la parte del fegato che contiene la massa tumorale (resezione segmentaria), oppure può arrivare a rimuovere una parte più cospicua del fegato (emiepatectomia) o un intero lobo (lobectomia), poiché, in assenza di cirrosi, con fegato sano, si può asportare fino a due terzi del tessuto epatico: la parte restante può essere sufficiente a svolgere le normali funzioni, con una buona aspettativa di guarigione.

Trapianto di fegato: le indicazioni alla sostituzione dell’organo prevedono che si soddisfino alcuni criteri, come le dimensioni (inferiori a 5 cm) e il numero (<3 noduli). I pazienti vengono inseriti nelle liste di attesa, per trapianto da donatore non vivente.

Tecniche radiologiche interventistiche:

Embolizzazione (TAE): si procede ad iniezione selettiva di farmaci, che causano un’occlusione nei soli vasi che irrorano il tumore, limitando la tossicità per il tessuto sano.

Chemioembolizzazione (TACE): questa tecnica consiste nell’infusione di farmaci chemioterapici antineoplastici nell’arteria epatica, i cui rami provvedono ad irrorare la massa neoplastica; si può associare anche l’embolizzazione.

Alcolizzazione percutanea e termoablazione: queste tecniche prevedono la distruzione del tumore mediante iniezione di etanolo o calore, utilizzando aghi o sonde, introdotte attraverso la parete addominale sotto guida ecografica. L’etanolo ha la capacità di diffondere in modo selettivo nella massa tumorale, causando la morte delle cellule neoplastiche. Il calore, prodotto da una sonda che vibra secondo le frequenze radio, oppure con il laser o con le microonde, produce la morte delle cellule neoplastiche e la neutralizzazione della massa neoplastica.

Chemioterapia: prevede l’utilizzo di sostanze che interferiscono con i meccanismi legati alla replicazione cellulare: sono farmaci antineoplastici, in grado di distruggere o tenere sotto controllo le cellule neoplastiche; la chemioterapia può essere somministrata per bocca (compresse) o può essere posizionata nell’arteria epatica una pompa di infusione per chemioterapici. In questo caso una pompa viene posizionata nel sottocute dell’addome del paziente e riempita di chemioterapico/i; l’estremità del catetere della pompa è introdotto nell’arteria epatica: in tal modo si può infondere il chemioterapico in modo più selettivo e diretto, limitando i danni alle altre strutture dell’organismo.

Nuove tecniche terapeutiche:

SIRT (Selective Internal Radiation Therapy): questa tecnica prevede l’infusione intra-arteriosa di microsfere di resina, arricchite di Ittrio 90, un radioisotopo che emette radiazioni beta. In seguito all’infusione, le microsfere raggiungono la massa tumorale, restano intrappolate nei vasi ed emettono le radiazioni, che distruggono in modo selettivo le cellule neoplastiche risparmiando altri organi del corpo.

Ipertermia: questa tecnica prevede l’innalzamento controllato della temperatura dell’organo; le cellule neoplastiche sono più sensibili all’incremento della temperatura e quindi si può ottenere un effetto localizzato sul tumore. Può essere associata alla chemioterapia.

Elettroporesi irreversibile: è una metodica che sfrutta la creazione di campi magnetici generati tra due aghi, che portano alla distruzione non termica delle cellule investite dal campo magnetico.

Prevenzione

In generale, la prevenzione del tumore al fegato consiste nel ridurre l’esposizione ai fattori di rischio; i più importanti sono le infezioni da HBV e HCV. Per l’epatite B esiste una vaccinazione molto efficace, a cui sono sottoposti in Italia tutti i bambini e gli adulti a rischio. Per evitare la cirrosi è importante limitare l’assunzione di alcol e limitare il fumo. Nel caso in cui il paziente sia affetto da cirrosi, o da una malattia epatica cronica, è importante che segua i consigli del curante, con percorsi di screening in grado di diagnosticare il tumore in una fase precoce.