Introduzione

Il concepimento naturale avviene quando, dopo un rapporto sessuale, gli spermatozoi, eiaculati in vagina, risalgono nel canale cervicale e nell’utero, giungendo nelle tube: in una di queste, se è avvenuta l’ovulazione, incontreranno l’ovocita. La sopravvivenza degli spermatozoi nella cervice uterina è possibile sino a 4-5 giorni, e per tale periodo tendono a risalire nell’utero sino alle tube. Gli ovociti si trovano nelle ovaie all’interno dei follicoli; sono presenti sin dalla vita intrauterina e, dopo il menarca, ad ogni ciclo un (o molto più raramente più d’uno) ovocita giunge a maturazione. L’esaurimento dei follicoli ovarici ( ed ovociti) corrisponde alla menopausa. Giunto alla maturazione il follicolo si rompe e libera l’ovocita nella cavità addominale in prossimità delle tube( fase dell’ovulazione, circa 14° giorno del ciclo mestruale). La parte della tuba in prossimità dell’ovaio è formata da strutture, dette fimbrie, in grado di captare l’ovocita e trasportarlo all’interno della tuba, dove sono giunti gli spermatozoi. Uno spermatozoo penetrerà all’interno dell’ovocita, fecondandolo e rendendo impossibile la penetrazione di altri spermatozoi. Il corredo cromosomico (23 cromosomi ciascuno) dell’ovocita e dello spermatozoo si uniscono, e danno origine allo zigote, dotato di 46 cromosomi. Nelle ore successive si assiste alla replicazione cellulare, sino a quando, dopo tre giorni circa, si forma la morula, costituita da 12-16 cellule. Continuando la replicazione cellulare si forma la blastocisti, che al 5°-6° giorno giunge all’interno della cavità uterina, dove si impianta nell’endometrio che riveste tale cavità.

L’impianto prevede una fase di apposizione, nella quale la blastocisti si appoggia all’endometrio, una fase di adesione, ed una fase di penetrazione nell’endometrio stesso. L’impianto termina al 14 ° giorno dopo la fecondazione. Da quanto specificato, affinchè avvenga il concepimento naturale sono necessari alcuni presupposti: -ovulazione spontanea e normale produzione di ormoni (progesterone) in fase postovulatoria; – spermatozoi normali per numero, mobilità e forma; – muco cervicale idoneo al transito e alla sopravvivenza degli spermatozoi; – tube pervie in grado di captare l’ovocita; – normale interazione spermatozoi-ovocita; – cavità uterina normale, con endometrio recettivo all’impianto.

Classificazione dell’infertilità

Una prima classificazione può essere considerata valutando:

-infertilità primaria: se non si è mai verificato un concepimento

-infertilità secondaria: in caso di incapacità di procreare dopo uno o più concepimenti.

L’infertilità, inoltre, può essere classificata, in base alle cause, nei modi seguenti:

-Causa femminile;  quando alla base dell’infertilità sono riscontrabili le seguenti problematiche: -Riserva ovarica ridotta -Endocrine -Cervicali -Tubariche -Uterine

-Riserva ovarica ridotta: il numero di ovociti presenti nell’ovaio e’ un altro fattore limitante. Il patrimonio follicolare e’ predeterminato geneticamente e solo suscettibile di riduzione durante la vita fertile; può essere ridotto per menopausa precoce o per età. -Endocrine (30-40%): anovularietà (tipo I, tipo II WHO, iperPRL, distiroidismi), alterazioni funzionali del corpo luteo (ipoluteinismo, LUF Syndrome) -Cervicali (5-10%): anomalie quantitative e qualitative del muco -Tubariche (30%: Endometriosi, Pregressa GEU (Gravidanza Extra Uterina), Esiti aderenziali: Pelvic Infiammatory Disease (PID) o pregressa chirurgia pelvica, -Uterine (10-20%) malformazioni congenite (utero bicorne, utero setto…), Sinechie, Fibromiomi -Polipi endometriali

-Causa maschile quando alla base dell’infertilità si hanno: -Ipogonadismi: L’ipogonadismo maschile è una condizione clinica caratterizzata da un difetto della produzione ditestosterone e/o spermatozoi causato da un’alterazione a uno o più livelli dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo -Varicocele: Dilatazione del plesso pampiniforme per il reflusso nella vena spermatica interna. -criptorchidismo: è la mancata discesa di uno od entrambi i testicoli nella sacca scrotale -cancro testicolo: è’ la neoplasia più frequente nel maschio nella fascia d’età compresa tra i 15 e i 40 anni. -Flogosi vie genitali -Ostruzioni vie genitali -Malattie generali

-Ipogonadismi: Ipogonadotropi : S. di Kallmann, S. da deficit isolato di LH, ipergonadotropi: cromosomiche (S. di Klinefelter), congenite (S. a sole cellule di Sertoli), acquisite (orchite post-infettiva, cause tossiche) -Varicocele: Il grado dell’ectasia (dilatazione) del plesso panpiniforme si valuta con la palpazione: III grado: è il varicocele già evidente alla ispezione; II grado: è quello ben apprezzabile alla palpazione (ma non visibile); I grado: è quello piccolo, dubbio, che sembra aumentare sotto manovra di Valsalva. -Criptorchidismo: aumenta il rischio di cancrotesticolare di 20-40 volte rispetto al testicolo normalmente disceso -Cancro testicolo -Flogosi vie genitali: Epididimite, Prostatite Ostruzione vie genitali:Congenita, post-flogistica, traumatica, iatrogena Malattie generali:Diabete mellito, Insufficienza renale cronica (IRC), cirrosi epatica

-Causa di coppia: maschile + femminile Immunologiche (rare): Anticorpi maschili o femminili anti-spermatozoo o interferenti con la fecondazione e l’impianto dell’embrione

-Cause idiopatiche Quando, nonostante le indagini effettuate, non è stato possibile rintracciare una causa precisa alla base dell’infertilità.

Epidemiologia

I dati epidemiologici registrano, nei Paesi occidentali, un tasso di sterilità tra le coppie in età potenzialmente fertile di circa il 15%. Si stima che, attualmente, almeno 150 milioni di coppie siano afflitte da problemi di infertilità, vale a dire il 2% dell’intera popolazione mondiale. In Italia, i dati dell’ISS, registrano come il 20% delle coppie sono sterili, ammontando ogni anno a circa 60.000 nuove coppie senza figli, il 40% delle quali si rivolge allo specialista presso Centri per la procreazione assistita. Si calcola che, attualmente, i bambini nati con tecniche di procreazione medico-assistita siano circa il 3,5% .

Fattori predisponenti la sterilità

Età

In Italia, così come negli altri paesi industrializzati, l’età media del parto è cresciuta passando dai 29,1 anni del 1991 ai 31,4 anni del 2011 (ISTAT); è noto che l’età della donna, si correla negativamente con la fertilità: tra i 20-24 anni si ha il picco massimo, per subire un declino dopo i 30 anni ed una drastica riduzione superati i 40 anni. L’effetto negativo dell’età sul sistema riproduttivo femminile sembra correlato ad una riduzione progressiva della sensibilità ovarica allo stimolo ipofisario, all’invecchiamento degli ovociti, ad un deficit di regolazione ipotalamo-ipofisi-ovaio, nonchè alla maggior incidenza di anomalie morfologiche uterine, come fibromi e polipi.

Frequenza dei rapporti sessuali 

E’ stato riscontrato che nel periodo periovulatorio, avere almeno tre rapporti la settimana, preferibilmente a giorni alterni, rappresenta un’eccellente metodo per favorire il concepimento.

Stress 

Lo stress, sia fisico che psichico, può indurre modificazioni dell’assetto ormonale, le quali influiscono sulla fertilità; nelle donne infatti si può assistere ad un innalzamento dei livelli di prolattina ed una riduzione di LH, che può provocare anovulazione ed amenorrea. Anche nell’uomo lo stress può indurre riduzione dei livelli di testosterone e gonodadotrine, che influiscono sulla qualità del liquido seminale. E’ poi importante rilevare anche come lo “stress di coppia” possa avere un ruolo significativo in alcune patologie, come l’impotenza, vaginismo, riduzione della libido.

Peso corporeo 

L’obesità e l’eccessiva magrezza sono causa di infertilità. In particolare nella donna un BMI (indice di massa corporea = peso in kg diviso quadrato dell’altezza in m) inferiore a 16 o maggiore di 30 può determinare variazioni importanti dell’assetto ormonale e quindi della funzionalità ovarica. Inoltre l’obesità, favorita da uno scarso esercizio fisico e da una alimentazione ricca di grassi, agisce negativamente sullo sviluppo sessuale; un eccesso di grasso corporeo tende ad accumulare estradiolo, ed induce un precoce sviluppo; una eccessiva magrezza porta invece ad un deficit estrogenico, da cui consegue amenorrea.

Abitudini voluttuarie 

Il fumo è molto dannoso per le donne: infatti può compromettere la funzionalità ovarica, e può anticipare la menopausa. Anche gli uomini sono a rischio, infatti l’abitudine al fumo compromette la spermatogenesi (processo di produzione degli spermatozoi), la loro mobilità, forma e numero; inoltre il fumo è uno degli imputati nelle disfunzioni sessuali, come l’impotenza. L’abuso di alcol ha un ruolo rilevante nella riduzione della fertilità, sia nell’uomo che nella donna. Nelle donne, a causa dell’abuso alcolico, vi può essere un deficit di produzione ormonale, che porta ad irregolarità del ciclo mestruale, anovulazione e menopausa precoce. Nel maschio alcolista si riscontra frequentemente ipogonadismo, con riduzione di Lh e testosterone, associate ad iperestrogenismo che porta a modificazioni della spermatogenesi, con un numero minore di spermatozoi, una elevata incidenza di alterazioni morfologiche e di mobilità degli stessi, nonchè atrofia dei tubuli seminiferi.

Agenti chimici 

Alcuni inquinanti ambientali, come i metalli pesanti, gli idrocarburi policiclici, l’ossido nitroso, i pesticidi, gli additivi, i fitoestrogeni sembrano avere un ruolo negativo sui processi riproduttivi.

Farmaci 

L’assunzione di alcuni farmaci sembra influire negativamente sulla fecondità: -chemioterapici (danno alle gonadi) -FANS (blocco del rilascio dell’ovulo) -alcuni antiipertensivi ( interferenza con l’erezione) – antistaminici (influenze sul muco cervicale)

Malattie sessualmente trasmesse 

Le infezioni dell’apparato genitale possono causare problemi di fertilità: in particolare fra le malattie sessualmente trasmesse, oltre a quelle comunemente conosciute, quali la Sifilide e la Gonorrea, un’infezione diffusissima e senza sintomatologia eclatante è la Chlamydia, causa sempre più frequente di infiammazioni pelviche in donne giovani. L’infezione da Chlamydia infatti può raggiungere per via ascendente l’utero, dando endometriti (infiammazioni dell’utero) o colonizzare le tube di Fallopio, provocando salpingiti, con successiva occlusione tubarica e sterilità. Anche nell’uomo l’infezione da Chlamydia può compromettere la fertilità, causando prostatiti, epididimiti ed uretriti.

Diagnosi

Il medico provvederà ad un’attenta raccolta dell’anamnesi generale dei componenti della coppia, con particolare riferimento alle abitudini di vita, precedenti interventi chirurgici, abitudini sessuali.

Esame obiettivo: Dopo una visita generale alla ricerca di eventuali cause extragenitali di sterilità, nella donna si procederà all’esame ginecologico per individuare potenziali cause di sterilità, come malformazioni, infiammazioni, endometriosi. Per l’uomo, a giudizio dello specialista o nel caso di spermiogramma patologico, si procederà a visita specialistica andrologica.

Esami ematochimici: Potranno essere prescritti: – esami ematochimici di routine – sierologia per malattie infettive come: epatite B e C, HIV, CMV, TPHA, TOXO, Rubeo, etc. -elettroforesi dell’Hb (per riconoscere i portatori di Beta talassemia) – cariotipo. -screening per fibrosi cistica Potranno essere prescritti inoltre esami per indagare la sterilità, specifici per la donna e per l’uomo.

Esami per la donna

– Tampone vaginale: consiste nel prelievo del secreto vaginale e della sua coltura, per la ricerca di germi, miceti o protozoi.

– Valutazione ovulazione: mediante dosaggi ormonali di alcuni ormoni come FSH, LH, estrogeni e progesterone, Anti-Müllerian Hormone (AMH), TSH, prolattina ed androgeni.

– Ecografia transvaginale: è un esame che può evidenziare eventuali malformazioni uterine, fibromiomi, cisti ovariche ed endometriosiche; è inoltre utilizzato nel monitoraggio follicolare nei programmi di PMA.

– Isterosonosalpingografia: consiste in un’ecografia transvaginale, associata all’instillazione intrauterina di soluzione fisiologica, tramite un sottile catetere. E’ una tecnica che visualizza la cavità uterina e l’eventuale presenza di miomi sottomucosi o polipi endometriali.

– Isterosalpingografia: consiste in una serie di radiografie, effettuate dopo aver iniettato nell’utero del mezzo di contrasto radio-opaco. Questo esame fornisce indicazioni sull’anatomia dell’utero, la pervietà delle tube, ed è un’esame di riferimento per l’infertilità femminile.

– Isteroscopia: si esegue in anestesia, introducendo una sonda a fibre ottiche nella cavità uterina attraverso il collo dell’utero; questo esame permette di visualizzare la cavità uterina e gli osti delle due tube. Può diventare operativa nel caso si proceda ad asportazione di eventuali polipi, aderenze, miomi sottomucosi, i quali potrebbero impedire l’impianto dell’embrione.

– Laparoscopia: tecnica eseguita in anestesia generale, prevede l’introduzione di una sonda a fibre ottiche attraverso la parete addominale, e dopo insufflazione di CO2 la visualizzazione dell’utero e degli annessi (tube ed ovaie). Possono inoltre essere effettuati interventi come lisi di aderenze, asportazione di cisti, focolai endometriosici o miomi. Inoltre, utilizzando la salpingocromoscopia, è possibile valutare la morfologia e pervietà delle tube . La salpingocromoscopia prevede iniezione nell’utero di blu di metilene (un colorante) che nel caso di pervietà delle tube, fuoriesce nel peritoneo.

Esami per l’uomo 

–Dosaggi ormonali: testosterone, FSH, LH, estradiolo, TSH – Spermiogramma: è lo studio del liquido seminale che valuta la concentrazione, motilità e morfologia degli spermatozoi. Il liquido seminale va raccolto, dopo un’astinenza di 2-5 giorni, mediante masturbazione.

Parametri WHO 2010 del liquido seminale

Volume ml > 1,5

pH   ≥ 7,2

Totale numero spermatozoi milioni > 39

Concentrazione spermatozoi milioni/ml > 15

Motilità totale % > 40

Motilità progressiva % > 32

Vitalità % > 58

Morfologia (forme normali) % > 4

Leucociti millioni/ml < 1,0

MAR test % p.adese < 50

– Esame del liquido seminale: Normozoospermia: liquido seminale normale Oligozoospermia: concentrazione di spermatozoi < 20 milioni/ml Astenozoospermia: meno del 50% di spermatozoi con mobilità progressiva (classe A+B) oppure meno del 25% con mobilità progressiva rapida (A) Teratozoospermia: meno del 30% di spermatozoi con morfologia normale Oligoastenoteratozoospermia: combinazione dei tre difetti precedenti (può essere usata anche la combinazione di solo due prefissi) Azoospermia: assenza di spermatozoi nell’eiaculato Aspermia: assenza di eiaculato.

-Spermiocoltura e tampone uretrale: consiste nel prelievo del secreto uretrale e del liquido seminale, e la loro coltura per la ricerca di germi, miceti o protozoi.

– Capacitazione del liquido seminale: consiste nell’eliminazione degli spermatozoi morti o poco mobili presenti nell’eiaculato, tramite il “lavaggio” e il passaggio in terreni di coltura, che mimano le normali condizioni presenti nelle vie genitali femminili.

– Anticorpi anti-spermatozoi: gli anticorpi anti-spermatozoi possono essere presenti nel testicolo o nella prostata del paziente (autoimmunizzazione). Il MAR test, o l’immunobead test, ricercano l’eventuale presenza di anticorpi anti-spermatozoi.

– Ecografia prostatica e dei testicoli: utilizzando questa tecnica lo specialista evidenzierà eventuali alterazioni anatomo-funzionali dell’apparato genitale maschile. Utilizzando l’ecocolordoppler, inoltre, sarà possibile diagnosticare la presenza di varicocele. In alcuni casi, su indicazione dello specialista, potrà essere prescritta una ecografia transrettale di prostata, vescicole seminali e dotti eiaculatori .

Un esame “di coppia” può essere considerato il post-coital test, (PCT) o test di Hühner: è un esame che indaga il muco cervicale, e studia la mobilità degli spermatozoi nel muco. Il test deve essere effettuato nel periodo ovulatorio, dopo un’astinenza sessuale maschile di 4-5 giorni. La coppia ha un rapporto sessuale completo, e dopo 6-12 ore viene prelevato dalla donna il muco endocervicale, che sarà immediatamente valutato dal biologo al microscopio, al fine di determinarne, la trasparenza, il pH, la viscosità, la modalità di cristallizzazione, il numero e la mobilità degli spermatozoi all’interno del muco stesso.

Terapia

Una volta effettuata la diagnosi di sterilità, il medico indirizzerà la coppia verso la tecnica di Procreazione Medico Assistita (PMA) più adatta. Le attuali linee guida, distinguono le metodiche di PMA in livelli successivi, in base alla complessità ed invasività delle tecniche.

Rapporti sessuali programmati Rappresenta il primo e più semplice approccio per coppie giovani con sterilità idiopatica: consiste nel monitorare l’ovulazione (spontanea o indotta farmacologicamente) mediante ecografie transvaginali, che identificano il numero e le dimensioni dei follicoli, associate a dosaggi ormonali ematici od urinari. Si consiglia quindi di avere rapporti sessuali nel momento più opportuno, cioè 36-40 ore dopo la rottura del follicolo o il picco di LH.

Inseminazione intrauterina E’ indicata per coppie affette da sterilità da fattore cervicale, o da fattore maschile lieve. Si procede con una modesta stimolazione farmacologica della crescita follicolare. Si monitorizza la crescita follicolare, con ecografie transvaginali e con dosaggi ormonali. In coincidenza dell’ovulazione, al partner maschile viene richiesto il liquido seminale che, dopo essere stato capacitato, viene trasferito nella cavità uterina, utilizzando un piccolo catetere; da qui gli spermatozoi risalgono sino alla tuba, dove può avvenire la fecondazione.

FIVET (Fecondazione in vitro ed embrio-transfer) Rappresenta la tecnica di fecondazione assistita più utilizzata nel caso di problematica tubarica bilaterale, endometriosi, patologia seminale di lieve e media entità. Questa tecnica prevede fecondazione “in vitro” cioè che avviene in una provetta o in una piastra, dove l’ovocita viene messo a contatto con gli spermatozoi, e uno di essi penetra naturalmente all’interno dell’ovocita.

La FIVET prevede: Induzione dell’ovulazione multipla: blocco dell’ovulazione spontanea tramite iniezioni di GnRh analogo o antagonista, che agiscono a livello ipofisario sul rilascio di FSH ed LH. Stimolazione ovarica mediante iniezioni sottocutanee di FSH ricombinate: in tal modo si induce la crescita dei follicoli e quindi di ovociti, il cui numero e la cui dimensione viene controllata ogni 2-3 giorni tramite ecografie transvaginali e dosaggi ormonali. Quando il numero ed il diametro dei follicoli risulta idoneo, viene somministrata la gonadotropina corionica (HCG), la cui azione mima l’LH nei cicli naturali. Pick-up ovocitario: Dopo circa 36 ore dall’iniezione di HCG, la paziente viene sottoposta ad intervento di prelievo ovocitario, effettuato sotto guida ecografica tramite un sottile ago, che passando dalla parete vaginale raggiunge le ovaie e aspira il contenuto dei follicoli. Il prelievo prevede anestesia endovenosa. Inseminazione e coltura in vitro: Dopo il prelievo, gli ovociti vengono posti a contatto con gli spermatozoi, precedentemente ottenuti dopo adeguata preparazione dal liquido seminale del partner. L’esito della fecondazione viene determinato dalla presenza dei due pronuclei (paterno e materno) non ancora fusi. Poi si procede alla coltura per altre 24-48 ore, durante le quali si assiste alla fusione dei due pronuclei per la costituzione di un patrimonio genetico diploide, e alla successiva segmentazione sino a 6-8 cellule. Transfer embrionario: a 48-72 ore dal prelievo ovocitario si procede, tramite un sottile catetere, all’inserimento nella cavità uterina degli embrioni. Sostegno della fase luteale: per sostenere l’endometrio, ed aumentare i tassi di impianto, è consigliata una terapia ormonale di supporto, costituita da progesterone locale o intramuscolare, da proseguire sino alla 12° settimana in caso di gravidanza.

ICSI (Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo) Questa tecnica è indicata per la maggioranza dei problemi di infertilità maschile; prevede l’iniezione di un singolo spermatozoo all’interno dell’ovocita. La tecnica prevede fasi simili a quelle della FIVET tranne quella della inseminazione degli ovociti. Questa tecnica, infatti, presuppone un ricercato sistema di micromanipolazione, mediante il quale lo spermatozoo viene iniettato all’interno di un ovocita maturo mediante un microago sottilissimo.

PRELIEVO SPERMATOZOI Nel caso l’infertilità abbia causa maschile e risieda in una azoospermia ostruttiva, gli spermatozoi possono essere recuperati, direttamente dai testicoli, tramite le seguenti tecniche: -PESA:Aspirazione Percutanea di Spermatozoi dall’Epididimo -TESA:Aspirazione Percutanea di Spermatozoi per via Testicolare -MESA: Aspirazione Microchirurgica di Spermatozoi dall’Epididimo -TESE:Estrazione di Spermatozoi per via Testicolare (biopsia testicolare). Gli spermatozoi così recuperati, anche se in numero ridotto, possono essere utilizzati per fecondazione degli ovociti, mediante tecnica ICSI. Tecniche più invasive, ed attualmente meno utilizzate, prevedono stimolazione ovarica e prelievo ovocitario simili a quelli della fecondazione in vitro tradizionale, con trasferimenti per via transvaginale ecoguidata o per via isteroscopica: – GIFT (Gamete Intrafallopian Transfer): ovociti e spermatozoi capacitati sono trasferiti nelle tube – ZIFT (Zigote Intrafallopian Transfer): gli ovociti vengono fecondati in vitro e gli zigoti ottenuti sono trasferiti nelle tube – TET (Tubal embryo transfer): simile alla ZIFT ma con trasferimento nelle tube di embrioni a più cellule

Fecondazione eterologa Consiste nella donazione di liquido seminale, ovociti o embrioni.

Donazione di liquido seminale Utilizzando spermatozoi di donatori, crioconservati in apposite banche del seme, si può eseguire un’inseminazione intrauterina o una fecondazione in vitro, con modalità identiche a quelle omologhe. Il ricorso a questa tecnica si pone in caso di problematiche maschili assolute ed irreversibili, come azoospermia o anomalie cromosomiche.

Donazione di ovociti L’ovodonazione è la tecnica utilizzata per avere possibilità di gravidanza quando la paziente ha subito l’asportazione chirurgica delle ovaie, effettuato chemioterapia o radioterapia della pelvi per patologia neoplastica, ha esaurito la sua riserva ovarica come nel caso di POF (Premature Ovarian Failure= menopausa precoce), malattie genetiche trasmissibili. Per il ricorso a questa tecnica è necessaria l’integrità dell’utero. La procedura di ovodonazione prevede che gli ovoli donati siano fecondati con gli spermatozoi del partner, e successivamente vengano trasferiti nell’utero della ricevente con metodica simile alla FIVET (tramite sottilissimo catetere). Donazione di embrioni E’ una tecnica utilizzata in caso di sterilità assoluta della coppia, malattie geneticamente trasmissibili, o nel caso in cui un partner, seppur fertile, rinunci all’utilizzo dei propri gameti. Le tecniche utilizzate sono simili a quelle descritte separatamente.

Prevenzione

Il miglior modo per prevenire l’infertilità è:

– non perdere tempo: se desideri una gravidanza non aspettare troppo, per le donne l’età può rappresentare un serio problema

– mantenere un peso forma

-svolgere un’attività fisica regolare (specialmente aerobica)

– prevenire le malattie sessualmente trasmesse (MST) utilizzando il preservativo

– non fumare

– limitare l’uso dell’alcool e non utilizzare sostanze dopanti.