Introduzione

Il patrimonio genetico è costituito dai cromosomi. Le cellule del nostro organismo contengono 46 cromosomi totali: 22 coppie di cromosomi (autosomi) e una coppia, che determina il sesso, costituita da XX (nelle femmine) o XY (nei maschi). L’assetto cromosomico degli ovociti e degli spermatozoi è costituito da 23 cromosomi; in seguito alla fertilizzazione il patrimonio genetico proveniente dalla madre e dal padre si unirà, andando a costituire i 46 cromosomi. Nella maggior parte dei casi di Sindrome di Down, avviene un fenomeno di non-disgiunzione, cioè durante la meiosi dei cromosomi della coppia 21 vi è una mancata separazione, da cui l’ovocita (più frequentemente) o lo spermatozoo, sarà portatore di due cromosomi 21 invece di uno: conseguentemente l’ovocita fecondato, e tutte le cellule che andrà a costituire, conterranno una copia aggiuntiva del cromosoma 21; infatti una copia del cromosoma 21 sarà ereditata da un genitore e due copie dall’altro. Questa è la forma più frequente di sindrome di Down, denominata Trisomia 21. L’errore può avvenire durante lo sviluppo dell’embrione. Si definisce invece Trisomia 21 a mosaico la forma nella quale alcune cellule posseggono 47 cromosomi, mentre altre 46. In un’altra rara forma di Sindrome di Down, chiamata Trisomia 21 da traslocazione, una parte di un cromosoma 21 trasloca su un altro cromosoma: il genoma, pur essendo costituito da 46 cromosomi, ha una porzione aggiuntiva di un cromosoma 21 nelle sue cellule.

Classificazione

Esistono tre tipi di anomalie cromosomiche nella sindrome di Down.

Trisomia 21 libera completa: è l’anomalia più frequente (95% dei casi); tutte le cellule dell’organismo posseggono tre cromosomi 21 invece di due.

Trisomia 21 libera in mosaicismo: più rara (2% dei casi); nell’organismo della persona con la sindrome sono presenti sia cellule con 46 cromosomi (normali) che cellule con 47 cromosomi.

Trisomia 21 da traslocazione (3% dei casi): il cromosoma 21 in più (o meglio una parte di esso, almeno il segmento terminale) è legato ad un altro cromosoma, in genere il 14. Questa forma è ereditabile.

Epidemiologia

La sindrome di Down si manifesta in ogni parte del mondo e non mostra incidenza differente tra i vari ceti sociali, i diversi livelli economici, interessando entrambi i sessi e tutti i gruppi razziali. Secondo i dati forniti dall’OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) nel mondo nasce un bambino affetto da Sindrome di Down ogni 1000-1100 nuovi nati; si stima che ogni anno i nuovi casi siano tra i 3 e i 5 mila. Attualmente in Italia 1 bambino su 1200 nasce con questa sindrome. Grazie allo sviluppo della medicina e alle maggiori cure dedicate a queste persone, negli ultimi decenni l’aspettativa di vita dei pazienti affetti da sindrome di Down è molto aumentata: se negli anni ’40 l’aspettativa era di appena 12 anni, e negli anni ’80 di 33 anni, oggi in Italia e nei paesi dell’Ue si è raggiunta una aspettativa di vita media di 62 anni, destinata ulteriormente a crescere in futuro. Si stima che oggi vivano in Italia circa 38.000 persone con sindrome di Down, il 61% delle quali ha più di 25 anni.

Fattori di rischio

Le cause precise che determinano l’insorgenza della sindrome di Down sono ancora sconosciute; tuttavia numerosi studi hanno evidenziato come l’incidenza aumenta con l’aumentare dell’età materna:

Età materna Incidenza

Inferiore a 30 anni 1 su 1500

30-34 anni 1 su 580

35-39 anni 1 su 280

40-44 anni 1 su 70

Oltre i 45 anni 1 su 38

Una donna anziana ha maggiori probabilità di avere un figlio affetto da Sindrome di Down, ma questo non esclude che anche da donne giovani possano nascere figli che presentano tale anomalia cromosomica.

Diagnosi

Diagnosi prenatale

La sindrome di Down può essere diagnosticata anche prima della nascita: -tra la dodicesima e la tredicesima settimana gestazionale tramite la villocentesi o prelievo dei villi coriali (CVS), che consiste nel prelievo, per via transcervicale (attraverso la cervice uterina) o transaddominale, sotto guida ecografica, dei villi coriali che vengono poi utilizzati per indagini citogenetiche; -tra la sedicesima e la diciottesima settimana di gestazione con l’amniocentesi o prelievo di liquido amniotico, che si effettua sotto guida ecografica per via transaddominale, introducendo un ago nel sacco amniotico e prelevando circa 20 cc di liquido amniotico.

Si possono effettuare dei test non invasivi, i quali non hanno valore diagnostico ma sono test di probabilità; essi sono: la translucenza nucale, il duo test, il tri test e il più recente test del DNA fetale. -La translucenza nucale : si effettua tra l’undicesima e la quattordicesima settimana tramite un’ecografia, che misura un ispessimento retronucale fisiologico, dovuto alla raccolta di liquido; più è alto il valore dell’ispessimento misurato, più aumenta il rischio della sindrome di Down e altre anomalie fetali. Il test fornisce quindi una stima delle probabilità che il feto possa essere affetto da anomalie cromosomiche: non pone diagnosi. -Il duo test: si esegue tra l’undicesima e la quattordicesima settimana. Anche questo test stima il rischio del feto di essere affetto da sindrome di Down. Si esegue con prelievo ematico materno per la valutazione di due proteine placentari, la PAPP-A (Pregnancy associated plasma protein, ovvero la proteina associata alla gravidanza) e la frazione libera della BHCG (gonadotropina corionica), integrato con l’esame ecografico (translucenza nucale). I dati vengono poi elaborati da un software, per il calcolo statistico del rischio del feto di essere affetto da anomalie cromosomiche, in particolare da trisomia 2. Il Tri-test: questo esame non ha valore diagnostico ma solo probabilistico; viene effettuato tra la quindicesima e la diciottesima settimana di età gestazionale, mediante prelievo ematico materno per dosare tre proteine: alfa-fetoproteina (AFP), estriolo non coniugato (uE3) e frazione beta della gonadotropina corionica (HCG). Nel caso di Sindrome di Down è stato osservato che i livelli di AFP e uE3 tendono ad essere inferiori ai valori medi, mentre i livelli di HCG tendono ad essere più alti. A questi dati viene associata anche l’età della mamma, per una stima della probabilità che il feto abbia una trisomia 21.

Di recente introduzione è un altro test non invasivo: il test del DNA fetale; ai fini della stima del rischio di sindrome di Down rappresenta l’esame di screening non invasivo più accurato, ma non sostituisce indagini invasive, come villocentesi e amniocentesi. Può essere effettuato a partire dalle 10 settimane di gravidanza tramite un prelievo ematico materno, sfruttando il fatto che nel sangue materno circolano cellule fetali, e che è possibile, tramite strumentazioni e procedure sofisticate, isolarne il DNA, distinguendolo da quello materno. Nel caso della sindrome di Down, l’attendibilità sembra molto alta, con falsi positivi molto rari.

Diagnosi post-natale

La diagnosi di Sindrome di Down viene formulata mediante lo studio del cariotipo, effettuando la mappa cromosomica. L’analisi citogenetica viene effettuata tramite un prelievo ematico analizzando, con particolari tecniche, i cromosomi dei linfociti in mitosi, evidenziando in tal modo una trisomia primaria o da traslocazione e confermando o meno un sospetto diagnostico clinico.

Caratteristiche fisiche

Alla nascita, le caratteristiche fisionomiche dei bambini con Sindrome di Down sono principalmente le seguenti:

– viso rotondo con sella nasale appiattita e larga;

– caratteristici occhi, i quali presentano taglio di tipo orientale (a mandorla) con piega cutanea all’interno (epicanto), macchie di Brushfield (aree bianche dell’iride solitamente ad anello concentrico alla pupilla, all’unione del terzo medio con il terzo esterno dalla superficie iridea);

– orecchie e bocca più piccole;

– lingua grossa e sporgente;

– collo tozzo con abbondante plica nucale;

– mani corte e larghe con 5° dito corto, inclinato all’interno della mano (bradiclinodattilia);

– ampio divario tra 1° e 2° dito del piede (segno del sandalo);

– Ipotonia e rilassatezza del tono muscolare;

– articolazioni flessibili per notevole lassità dei legamenti;

– bassa statura

Patologie associate con Sindrome di Down

– Anomalie cardiache congenite (30-50% dei casi) Possono essere lievi e risolversi spontaneamente, come alcune comunicazioni interventricolari. Possono essere gravi e necessitare di correzione cardio-chirurgica. Le patologie cardiache associate alla Sindrome di Down sono principalmente rappresentate da: difetto del canale Atrio-Ventricolare, difetto settale interatriale o ventricolare, Tetralogia di Fallot. Importante anche sottolineare l’importanza del prolasso della mitrale, che ha in queste persone una incidenza del 50 % , rispetto al 15% per le persone che non hanno la Sindrome di Down.

– Malformazioni gastroenterologiche: atresia, stenosi duodenale congenita, MAR (malformazione ano-rettale), malattia di Hirschprung, pancreas anulare.

– Problematiche oculistiche: Difetti di refrazione, strabismo, cataratta congenita (15%), cheratocono

– Problematiche otorinolaringoiatriche: otiti medie, canali auricolari piccoli che alterano la conduzione dei suoni.

– Problematiche odontoiatriche: agenesia di denti sia decidui che permanenti, ritardo dell’eruzione dentaria, problemi di malocclusione, difetti dello smalto, problematiche correlate all’igiene orale.

– Malattie polmonari croniche (30% dei casi) associate a infezioni respiratorie ricorrenti,

– Epilessia (37%)

– Criptorchidismo

– Ritardo mentaledi grado variabile: da medio (QI 50%-70%) a moderato (QI 35%-50%) e solo occasionalmente grave (QI 20%-35%).

– Ritardo di crescita

– Apnea notturna ostruttiva (50%-75%) con possibili ripercussioni di tipo cardiocircolatorio; la causa dell’apnea è da imputarsi sia al restringimento delle prime vie aeree, per uno scarso sviluppo delle ossa facciali, sia all’ iperplasia delle adenoidi e tonsille.

– Problematiche ortopediche:

– Osteoporosi con conseguente frattura delle ossa lunghe (50%)

– Dislocazione atlanto-assiale (coinvolge le prime due vertebre cervicali): si assiste all’allontanamento del dente dell’epistrofeo dalla lamina anteriore dell’atlante, generalmente associato ad una malformazione del dente dell’epistrofeo ed alla lassità dei legamenti che lo connettono all’atlante. Questa dislocazione può risultare clinicamente silente, oppure manifestarsi con modeste turbe neurologiche, come formicolii agli arti superiori o, nei casi più gravi ma molto più rari, quando il dente dell’epistrofeo determina una compressione sul midollo spinale, dare manifestazioni neurologiche più importanti, come la compromissione della corretta deambulazione o il controllo sfinteriale.

– Displasia dell’anca

– Demenza presenile tipo Alzheimer (42%): il gene che determina la produzione della sostanza amiloide (coinvolta nell’eziopatogenesi del morbo di Alzheimer) è localizzato sul cromosoma 21 e viene espresso in eccesso; conseguentemente la sostanza amiloide si deposita precocemente nei soggetti con Sindrome di Down in particolare negli strati superficiali dei lobi frontali cerebrali.

– Sovrappeso ed obesità: causate da metabolismo inferiore alla norma, anomalie endocrine, basso tono muscolare, scarso esercizio fisico ed alimentazione non adeguata.

– Celiachia (intolleranza al glutine): ha una prevalenza aumentata (6%) nella Sindrome di Down, mentre nella popolazione generale, la prevalenza è dello 0,43%.

– Endocrinopatie: frequente ipotiroidismo, raro l’ipertiroidismo.

– Incidenza elevata di patologie autoimmuni, diabete, ipotiroidismo, leucemia mieloide acuta.

– Ritardo e/o incompleto sviluppo sessuale. Lo sviluppo sessuale dell’adolescente con sindrome di Down, sia maschio che femmina, è ritardato rispetto ai coetanei e può rimanere incompleto sia per quanto riguarda i caratteri sessuali primari (organi riproduttivi interni ed esterni) che quelli secondari (caratteristiche fisiche legate al sesso). I soggetti maschi producono meno ormoni sessuali e fino a poco tempo fa erano considerati generalmente sterili, ma nel 1989 vi è stato un riconoscimento di paternità da parte di un maschio con sindrome di Down, dimostrando in tal modo la possibilità riproduttiva. Le femmine hanno frequentemente il seno poco sviluppato e il menarca avviene attorno i 14 anni, con successive mestruazioni normali. Secondo le poche statistiche disponibili, solo poche donne si riproducono; la metà dei figli nati è sana mentre l’altra metà è affetta da trisomia 21.

Terapia

La Sindrome di Down non è curabile farmacologicamente, tuttavia i progressi, in particolare delle terapie cardio-chirurgiche, ha permesso di migliorare significativamente l’aspettativa di vita di questi pazienti. Di grande importanza per i bambini affetti da Sindrome di Down è la terapia riabilitativa, che ha lo scopo di agevolare lo sviluppo e l’apprendimento di abilità motorie e cognitive. E’ importante che tale terapia venga effettuata fin dai primi mesi di vita e dovrà riguardare l’aspetto motorio, psico-motorio e logopedico, affinchè i bambini possano sviluppare le loro capacità, acquisire autonomia, lavorare ed avere relazioni interpersonali soddisfacenti ed appaganti. Nonostante il deficit cognitivo e i problemi che ne conseguono, oggi i bambini con Sindrome di Down, grazie all’approccio sanitario multidisciplinare, alle numerose associazioni che sostengono ed informano la famiglia e i caregiver, hanno una buona aspettativa e qualità di vita.

Linee guida Multidisciplinari per l’Assistenza Integrata

European Down Syndrome Association (EDSA)

Le persone con sindrome di Down, in aggiunta ai comuni controlli clinici, necessitano di controlli finalizzati alla prevenzione o la diagnosi precoce di patologie, che nella Sindrome di Down si possono presentare con una frequenza superiore alla norma e che, se trascurate, possono limitare le potenzialità evolutive del bambino, o far regredire le capacità dell’adulto. La EDSA (European Down Syndrome Association) ha redatto delle linee guida i cui punti principali possono così essere riassunti in base all’età:

Neonato e famiglia:

– Diagnosi (cariotipo) comunicazione della diagnosi e supporto psicologico ai genitori.

– Esame clinico e strumentale per la ricerca di malformazioni congenite associate (ecocardiografia, ecografia addominale, ecc.)

– Visita oculistica

– Esame audiologico (emissioni otoacustiche)

– Test di screening neonatali di routine, compresa la funzionalità tiroidea

– Stimolazione dell’allattamento al seno

Nel primo anno di vita: importante dare le seguenti indicazioni ai genitori delle Associazioni di Genitori e dei Servizi Materno

– Infantili delle ASL.

– Effettuare le vaccinazioni secondo i calendari regionali

– Incoraggiare un’alimentazione appropriata

– Seguire programmi riabilitativi

– Visita clinica, neurologica ed auxoendocrinologica, per monitorare la crescita staturo-ponderale sugli standard specifici per la sindrome di Down.

– Ecocardiografia ( se non effettuata alla nascita)

– Visite di controllo della vista e dell’udito

– Esami ematochimici, con particolare attenzione alla funzionalità tiroidea, ad eventuali deficit immunologici, markers della celiachia e ricerca di eventuale anemia.

Età prescolare (1 a 6 anni):

– Programmi riabilitativi (logopedia, fisioterapia)

– Inserimento sociale (scuola dell’infanzia, tempo libero)

– Visita clinica e neurologica ed auxoendocrinologica e valutazione dell’alimentazione

– Visita odontoiatrica

– Visita ortopedica (eventuale radiografia del rachide per valutare l’instabilità atlanto-assiale/sublussazione)

– Visita otorinolaringoiatrica (ORL), per ipertrofia tonsillare e adenoidea, problemi respiratori di tipo meccanico, apnea nel sonno, otiti, etc

– Controlli ematochimici per funzionalità tiroidea, celiachia, disordini ematologici ed autoimmunitari

A 3 e a 6 anni:

– Esame della vista e dell’udito per individuare eventuali deficit

Fino all’adolescenza (7 – 12 anni) Proseguire:

– Sostegno alle famiglie

– Inserimento sociale (scuola e tempo libero) Una volta all’anno:

– Visita clinica, neuropsichiatrica, auxoendocrinologica, con valutazione del peso e dell’altezza utilizzando le tabelle specifiche per la Sindrome di Down

– Fornire indicazioni sull’alimentazione per la prevenzione dell’obesità

– Visita oculistica

– Visita audiometrica

– Visita odontoiatrica

– Visita ortopedica

– Controlli ematici per funzionalità tiroidea, celiachia, disordini ematologici ed autoimmunitari

– Visita otorinolaringoiatrica (ORL), per ipertrofia tonsillare e adenoidea, problemi respiratori di tipo meccanico, apnea nel sonno, otiti, etc.

Dall’adolescente fino all’età adulta oltre alla ripetizione dei controlli eseguiti

– Valutazione della possibilità di condurre una vita indipendente -Valutazione della possibilità di un lavoro

– Valutazione psichiatrica (per la diagnosi precoce di autismo, depressione, ecc)

– Visita ginecologica per il controllo dello sviluppo sessuale ed eventuale necessità di contraccezione (nelle donne sessualmente attive)

Dall’età adulta all’età avanzata

– Attività mirate al potenziamento o al mantenimento delle competenze acquisite

– Incoraggiare l’attività fisica e le attività ricreative.

– Prevedere i passaggi che portano all’uscita dalla vita in famiglia fino alla residenzialità. Controlli periodici e secondo le necessità individuali, principalmente: Prevenzione dell’obesità

– Visita cardiologica (ecocacardiografia per reflusso aortico o prolasso della valvola mitrale)

– Visite neurologiche e valutazioni neuropsichiatriche (per la diagnosi precoce di depressione, malattia di Alzheimer, autismo)

– Visita ortopedica

– Visita ginecologica

– Visita odontoiatrica – Visita oculistica

– Visita audiologica – Visita ORL – Esami ematici per anemia, malattie tiroidee, celiachia, malattie autoimmuni, ecc.

– Controlli clinici e strumentali per malattie oncologiche.